במחקר שפורסם בפברואר השנה ב- Nature medicine על-ידי Lipson וחבריו בדקו החוקרים דגימות דנ"א מ-40 גידולי מעי גס ו-24 גידולי ריאה מסוג(NSCLC) non-small cell באמצעות שיטת ריצוף חדשנית. נמצא כי 52.5% מגידולי מעי גס ו- 71% מגידולי הריאה שנבדקו הכילו שינויים גנומיים בעלי משמעות קלינית טיפולית. כמו כן, החוקרים מצאו שני איחויי גנים שלא היו ידועים עד כה, C2orf44-ALK בגידולי מעי גס ו- KIF5B-RET בגידולי NSCLC. נמצא כי תאים מגידולי NSCLC אשר הכילו את האיחוי KIF5B-RET היו רגישים לתרופות מעכבות מולטי טירוזין קינאזות (multi-targeted kinase inhibitors). ממצאי מחקר זה מדגישים את חשיבותה הקלינית של בדיקה בודדת המשמשת לאיתור שינויים גנטיים רבים, ואשר עבורה נדרשת דגימה מינימאלית של דנ"א מהגידול.
במחקר שפורסם בפברואר השנה ב-Nature medicine על-ידי Lipson וחבריו בדקו החוקרים דגימות דנ"א מ-40 גידולי מעי גס ו-24 גידולי ריאהמסוג (NSCLC) non-small cell באמצעות שיטת ריצוף חדשנית. החוקרים השתמשו בבדיקה המאתרת ומאפשרת ריצופם של 2,574 אקסונים. אקסונים מקודדים אלו מייצגים 145 גנים הרלוונטיים לגידול (כלומר, גנים הקשורים בתהליכים בגידול, בטיפול מכוון ובפרוגנוזה). כמו כן מאתרת הבדיקה 37 אינטרונים מ-14 גנים שלעיתים תכופות בגידולים עוברים אירגון מחדש (rearrangement).
גידולי מעי גס
ב- 40 גידולי מעי גס שנבדקו אותרו 125 שינויים ב-21 גנים. החוקרים מצאו לפחות שינוי אחד ב-39 מתוך 40 הדגימות מגידולי מעי גס (עם טווח של בין 9-1 שינויים בדגימה). 62.5% (25 מתוך 40) מגידולי מעי גס שנבדקו הכילו לפחות שני סוגים של שינויים בדנ"א. TP53 ו- APC עברו שינוי ב-80% (32 מתוך 40) וב-67.5% (27 מתוך 40) מהגידולים שנבדקו, בהתאמה.

52.5% מגידולי מעי גס שנבדקו (21 מתוך 40 דגימות) הכילו לפחות שינוי גנטי אחד הקשור באפשרות טיפולית או הנבדק בימים אלו במחקרים קליניים של טיפולים מוכוונים חדשים. החוקרים מצאו גן איחוי (fusion gene) בין C2orf44 לבין ALK בריצוף נתונים גנטיים באחת הדגימות של גידולי מעי גס אשר נבדקו. ניתוח מאפייני האיחוי של שני הגנים הביא את החוקרים למסקנה כי יתכן שאיחוי זה מביא לביטוי יתר של הקינאז ALK. על פי החוקרים, בהתחשב במבנה איחוי גנים זה, קרוב לוודאי שאף אחת מהשיטות המקובלות היום לאיתור שינויים ב- (FISH או RT-PCR) ALK לא הייתה מאתרת שינוי זה. הממצאים מעידים כי יתכן שקיימת תת-קבוצה של חולים עם גידולי מעי גס שלא היה ידוע עליה עד כה, בהם הגידול מכיל שינויים גנטיים שיביאו לתגובה לטיפול עם קריזוטיניב (Crizotinib, XALKORI®) או מעכבי ALK אחרים.
גידולי סרטן ריאה מסוג NSCLC
ב- 25 גידולי ריאה מסוג NSCLC שנבדקו, מצאו החוקרים 50 שינויים ב- 21 גנים. ב-83% מהגידולים שנבדקו (20 מתוך 24) נמצא לפחות שינוי אחד (עם טווח שבין 7-1 שינויים בדגימה). ב-72% מגידולי הריאה שנבדקו (36 מתוך 50) נמצא לפחות שינוי גנטי אחד הקשור עם שימוש קליני בטיפול מסויים או עם ניסוי קליני לטיפול מכוון.

בנוסף לשינויים הגנטיים הידועים בגידולי NSCLC, מצאו החוקרים שני שינויים חדשים:
1. מוטציית G1849T (V617F) JAK2 – נמצאה בשלושה חולים בתדירות אללים (allele frequency) נמוכה (4-10%). מוטציה זו ידועה בתסמונות מיילודיספלאסטיות (MDS) אך עד כה לא תוארה בגידולים סולידיים.
2. אינוורסיה פריצנטרית על כרומוזום 10, אשר יוצרת איחוי גנים חדש בין אקסונים 1-15 של KIF5B לבין אקסונים 12-20 של RET. שינוי זה נמצא באדנוקרצינומה של הריאה בגבר בן 44 ממוצא אירופאי שלא עישן מעולם. אקסונים 12-20 של RET מקודדים את חלק הטירוזין-קינאז של האיחוי PTC-RET הקיים בכ- 35% מגידולי קרצינומה פפילארית של בלוטת התריס.בדיקה אימונוהיסטוכימית הדגימה תגובה אימונית ציטופלסמטית מתונה של ביטוי חלבון RET.
החוקרים בדקו 117 גידולי NSCLC נוספים (ב-92 חולים ממוצא אירופאי, 5 חולים ממוצא אפרו-אמריקני ו-20 חולים ממוצא לא ידוע) בשיטות אימונוהיסטוכימיות. בבדיקה זו נמצאה צביעה בדרגה מתונה עד גבוהה של RET ב-22 מהדגימות. בבדיקות RT-PCR וריצוף cDNA של רנ"א מ-15 גידולים בהם נמצא ביטוי אימונוהיסטוכימי של RET אותר מקרה אחד נוסף של איחוי KIF5B-RET בגבר מעשן בעברו ממוצא אירופאי.

בוצעה בדיקת RT-PCR לאיתור האיחוי KIF5B-RET בגידולים מ-121 חולים ממוצא אירופאי ו-405 חולים ממוצא אסיאתי, כולם חולים שלא עישנו מעולם או שעישנו בעבר בצורה מוגבלת.
בבדיקה זו נמצא כי ב- 1 מתוך 121 (0.8%) מהחולים ממוצא אירופאי וב- 9 מתוך 405 (2%) מהחולים ממוצא אסיאתי היו גידולים שהכילו את האיחוי KIF5B-RET.

ב- 11 הגידולים בהם נמצא האיחוי KIF5B-RET לא זוהו מוטציות אחרות ב- EGFR, ERBB2, BRAF או KRAS, או שינויים ב- EML4-ALK או ב- ROS1. היעדר המצאותן של מוטציות אונקוגניות ידועות בגידולים אלו מעלה אפשרות כי האיחוי KIF5B-RET הינו גורם אונקוגני (driving oncogenic event).

ידוע כי גידולי בלוטת תריס המכילים את האיחוי PTC-RET הינם רגישים לסוראפניב (Sorafenib, NEXAVAR®), תרופה המעכבת את RET. לכן סברו החוקרים כי יתכן שגן האיחוי KIF5B-RET יושפע מתרופות כמו זו המעכבות את RET.

עוד נמצא כי ביטוי KIF5B-RET בתאים במעבדה הביא לטרנספורמציה אונקוגנית, כפי שמתבטאת ע"י גדילה שאינה תלויה באינטרלאוקין-3 (IL-3). תאים אלו הראו רגישות לסוניטיניב (Sunitinib, SUTENT®), סוראפניב, וונדטאניב (Vandetanib, CAPRELSA®), שהן כולן תרופות מעכבות מולטי טירוזין קינאז (multi-targeted kinase inhibitors). התאים לא נמצאו רגישים לגפיטיניב (Gefitinib, IRESSA®) שהיא תרופה המעכבת קינאז מסוג EGFR.

ממצאים אלו מעלים צורך לבדיקת יעילותם של מעכבי הקינאז RET במחקרים פרוספקטיביים בקרב חולים עם גידולי NSCLC בהם הגידולים מכילים את האיחוי KIF5B-RET.
סיכום
בגידולים שנבדקו במחקר זה נמצא כי 52.5% מגידולי מעי גס ו- 71% מגידולי ריאה מסוג NSCLC הכילו שינויים גנומיים הקשורים ישירות באפשרות טיפולית קלינית, ביניהם גם שני איחויי גנים חדשים שלא היו ידועים עד כה בגידולים אלו.

גם לאיתורה של תת-קבוצה קטנה של חולים בהם הגידולים מכילים שינויים גנטיים המעלים רגישות לטיפול ספציפי (כפי שהודגם בזיהוי האיחויים הגנטיים C2orf44-ALK ו- KIF5B-RET) עשוייה להיות משמעות קלינית חשובה. חשיבות זו הודגשה לאחרונה באישור שנתן ה-FDA לתרופה קריזוטיניב לטיפול בגידולי NSCLC המכילים שינויים ב-ALK.

ממצאי מחקר זה מדגישים את חשיבותה הקלינית של בדיקה בודדת המשמשת לאיתור שינויים גנטיים רבים, ואשר עבורה נדרשת דגימה מינימאלית של דנ"א מהגידול.
מקור:

Lipson D. et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies, Nat. Med. doi:10.1038/nm.2673

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה