מוטציות בפולימרזות אפסילון (POLE) או דלתא (POLD1) מאפיינות תת-קבוצה נדירה של סרטני מעי גס (ורירית רחם) אולטרה-מוטנטי עם מספר גבוה במיוחד של מוטציות סומטיות (TMB מעל 100 mut/Mb) וזאת למרות היעדר פגמי MMR. גנוטיפ POLE/D1 פוגע ביכולת ההגהה בעת שכפול הדנ"א וגורם להצטברות של מוטציות ספציפיות. POLE proofreading defect נקשר למיקרו-סביבה עשירה בתאי T ולביטוי של גורמי בקרה חיסוניות. פגם זה קיים ב 2-4% מסרטני המעי הגס (ו-5-10% מסרטני רירית רחם).
מנקודת מבט טיפולית, POLE/D1 אולטרה-מוטנטי נחשב לביומרקר חדש ואגנוסטי לניבוי רגישות לטיפול במעכבי בקרה חיסונית, ללא קשר למצב dMMR/MSI-H.
מחקר רטרוספקטיבי זה מתאר תוצאות טיפול אימונותרפי בקרב 27 חולי סרטן מעי גס גרורתי POLE/D1 אולטרה-מוטנטי (חלק מישראל), ומשווה לקבוצת חולי dMMR/MSI-H.
מאפייני החולים: חולי POLE/D1 נוטים להיות יותר צעירים, זכרים, גידול במעי ימני, ועם פחות מוטציות RAS/BRAF.
TMB חציוני היה 160, טווח 119-258 (לעומת 48.5 בחוליdMMR/MSI-H P<0.001), כלומר כלל גידולי POLE/D1 היו אולטרה-מוטנטים (פר הגדרה - TMB >100)
שיעור בתגובה למעכבי בקרה חיסונית:
ORR 89% (לעומת 54% בחולי dMMR/MSI-H,יP=0.01)
בקרב 10 חולים שטופלו במשלב מעכב PD1 עם מעכב CTLA4 נצפתה 100% תגובה.
במעקב חציוני של שנתיים – כל החולים בהם הושגה תגובה המשיכו להגיב, גם בקרב חולים בהם הופסק הטיפול (מסיבות שונות: רעילות, סיום טיפול וכו').
TMB בקרב החולים שלא הגיבו היה נמוך בהשוואה למגיבים, אם כי עדיין הוגדר כאולטרה-מוטנטי (חציון 134 מול 294 בהתאמה P= 0.07).
PFS I OS בשנתיים היו טובים בחולי POLE/D1 לעומת חולי dMMR/MSI-H (PFS בשנתיים 88% לעומת 60% בהתאמה HR 0.24 P=0.01 והישרדות לשנתיים 86% מול 72% בהתאמה HR 0.38 P=0.09)
MSK-IMPACT colorectal cohort (A). Overall and driver prevalence of POLE mutations and POLD1 mutations are displayed according to their microsatellite status. a POLD1 sequencing data lacking for 195 patients. b POLD1 sequencing data lacking for 16 patients. TMB of colorectal cancers according the presence of POLE or POLD1 pathogenic mutation and their microsatellite status (B). ***P value < 0.001 POLE and POLD1 driver mutations prevalence according to tumor sidedness. (C) according to their microsatellite status.
למקור, לחץ/י כאן
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות